6月28日傳來了好消息，F(xiàn)DA批準(zhǔn)CellTrans公司開發(fā)的同種異體胰島細(xì)胞療法Lantidra上市，用于治療1型糖尿病。新聞稿指出，這是FDA批準(zhǔn)的首款從逝去供體獲得的胰腺細(xì)胞生成的同種異體胰島細(xì)胞療法，用于治療即使接受強(qiáng)力糖尿病治療和教育，仍然由于嚴(yán)重低血糖的反復(fù)發(fā)作，無法達(dá)到目標(biāo)糖化血紅蛋白水平的1型糖尿病成人患者。
FDA批準(zhǔn)這種藥物上市應(yīng)該是基于一個良好的初衷，因為有些糖尿病患者就是脆性血糖，包括嚴(yán)重的低血糖和日間血糖波動過大，甚至還會出現(xiàn)一些低血糖癲癇和低血糖意識障礙，而Lantidra的上市就是為了改善這部分患者的生活質(zhì)量。
萬瑪生物專家從幾個方面深度的解析一下Lantidra這種首個細(xì)胞療法，它的細(xì)胞是如何制備的，它與VX-880有什么區(qū)別，它的效果如何，有哪些不良反應(yīng)，它的治療地位是怎么樣的。
什么是Lantidra細(xì)胞療法？
Lantidra細(xì)胞療法是供體提供胰腺組織，然后將胰島細(xì)胞分離純化，目前臨床上 90% 的胰島移植手術(shù)方式是經(jīng)皮肝門靜脈穿刺，將胰島細(xì)胞注入其內(nèi)，肝臟是這些移植物的新家，存活的胰島細(xì)胞可以自主調(diào)節(jié)血糖水平。術(shù)后要進(jìn)行免疫抑制治療。
供體提供胰腺組織、胰島細(xì)胞分離純化、經(jīng)肝門靜脈穿刺手術(shù)、術(shù)后免疫抑制是胰島移植的重要關(guān)鍵四個步驟。
胰島移植包括同種移植和異種移植，同種移植將同一個物種的組織移植到另一個物種體內(nèi)，即人到人，供體胰島細(xì)胞的短缺限制了同種胰島移植的應(yīng)用。異種移植將一個物種的組織移植到另一個物種體內(nèi)，例如，從豬到人。
而Lantidra細(xì)胞療法屬于同種異體細(xì)胞療法，就是將逝去供體中獲得的胰腺細(xì)胞移植到糖尿病患者體內(nèi)。
國外胰島移植發(fā)展史
胰島移植經(jīng)過近60年的發(fā)展，技術(shù)已經(jīng)逐漸成熟，尤其是 2000 年Edmonton方案在臨床胰島移植中成功應(yīng)用后，胰島分離純化、移植技術(shù)以及移植后管理均取得了長足的進(jìn)步。根據(jù) 2012 年國際聯(lián)合胰島移植注冊中心（CITR）提供的數(shù)據(jù)，1999 年至 2010 年共進(jìn)行 677 例移植手術(shù)。目前，大部分國際胰島移植中心的胰島移植術(shù)后5年脫離胰島素比例已超過50%， 部分中心達(dá)60%以上。
Lantidra細(xì)胞療法與VX-880細(xì)胞療法的區(qū)別CellTrans公司在該領(lǐng)域的主要貢獻(xiàn)為：
（1）通過給予谷氨酰胺，提高人體胰島分離效率和胰島質(zhì)量，以減少胰腺的氧化損傷，并在分離過程中應(yīng)用新型血紅蛋白載體氧氣。開發(fā)了一種新的胰島凈化方法，大大提高了胰島的純度和質(zhì)量。
（2）臨床上與標(biāo)準(zhǔn)的埃德蒙頓協(xié)議相比，UIC協(xié)議要求每公斤患者體重的胰島要減少，以達(dá)到脫離胰島素和更好的長期移植功能(術(shù)后5年脫離胰島素比例為60%)。
Lantidra細(xì)胞療法更符合大家對于器官移植的定義，就是將供體胰腺組織分離純化后移植到新的宿主中。但是胰腺或者胰島移植供體是有限的，因此干細(xì)胞技術(shù)可以解決供體短缺的問題。
干細(xì)胞技術(shù)使用了患者特異性干細(xì)胞或通用同種異體細(xì)胞。在前者中，患者自身的干細(xì)胞被重新編程或轉(zhuǎn)分化為β細(xì)胞。在后者中，通用的同種異體細(xì)胞可用于多個患者，并從人類胚胎干細(xì)胞 (hESC) 或誘導(dǎo)多能干細(xì)胞 (iPSC) 庫集中生產(chǎn)。
萬瑪生物專家介紹對于移植后的關(guān)鍵問題是保護(hù)β細(xì)胞免受免疫攻擊，包括免疫排斥和自身攻擊。正在研究三種一般策略：
（1) 使用免疫抑制或免疫調(diào)節(jié)藥物（VX880細(xì)胞療法）；
（2）使用物理屏障（VX264細(xì)胞療法）；
（3) 用于免疫逃避和/或免疫保護(hù)的基因編輯 。
干細(xì)胞療法和移植后的解決方案
Lantidra細(xì)胞療法輸注次數(shù)一般為1-3次，尚無關(guān)于接受3次以上輸注的患者的有效性或安全性數(shù)據(jù)。目前說明書推薦的最低劑量為同一受體初始輸注5,000 EIN/kg，后續(xù)輸注4,500 EIN/kg。每次輸注的最大劑量取決于估計的組織體積，每次輸注不應(yīng)超過10 cc。如果患者在輸注后1年內(nèi)未達(dá)到脫離胰島素，則可進(jìn)行第二次輸注?？墒褂门c第二次輸注相同的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行第三次輸注。
2項臨床試驗證實了Lantidra細(xì)胞療法在1型糖尿病和無意識性低血糖受試者中的有效性，共涉及30例受試者均為前瞻性、開放標(biāo)簽、單臂設(shè)計。
受試者基線特征：中位年齡46.5（范圍：21-67）歲，80%為女性，100%為白人。
治療劑量：中位胰島數(shù)量為399,178 EIN（253,924 ~858,856 EIN）。中位胰島劑量為6,570 EIN/kg（4,186 ~13,633 EIN/kg）。
受試者脫離胰島素的時間，研究一平均為5.1年（0.2~12.8年），研究二平均為3.2年（0~9.9年）
受試者脫離胰島素的時間
30例受試者的有效性詳情
該圖顯示了每例受試者的總隨訪持續(xù)時間。胰島素依賴期用黑色表示，胰島素非依賴期用白色表示。零時(0)是首次輸注的時間。箭頭表示第二次和第三次輸注的時間。30例受試者中有11例受試者接受了1次輸注，12例受試者接受了2次輸注，7例受試者接受了3次輸注。5例受試者未脫離胰島素。在25例存在脫離胰島素的受試者中，4例受試者(13.3%)脫離胰島素持續(xù)時間不到1年，12例受試者(36.7%)為1-5年，9例受試者(33.3%)超過5年。
混合膳食耐受試驗（MMT）基線和注射后1年的血糖情況
Lantidra細(xì)胞療法的安全性主要涉及兩個方面，第一點與細(xì)胞移植相關(guān)，第二點與術(shù)后免疫抑制相關(guān)，Lantidra的說明書非常客觀的展示了安全性特征。與胰島細(xì)胞移植相關(guān)風(fēng)險包括：
肝撕裂/血腫、出血和腹腔內(nèi)出血(13%)
門靜脈壓力升高(7%)與術(shù)后免疫抑制相關(guān)風(fēng)險包括：
感染(87%)
惡性腫瘤(37%)
貧血（80%）
感染風(fēng)險：常見社區(qū)獲得性感染和機(jī)會性感染的風(fēng)險隨免疫抑制而增加。共有26例受試者報告211例感染；1例危及生命，22例重度反應(yīng)，115例中度事件。此外，1例受試者在輸注后第2年死于膿毒癥引起的多器官衰竭。
惡性腫瘤：共有11例受試者報告了16例次惡性腫瘤不良反應(yīng)；3例次惡性腫瘤危及生命。惡性腫瘤包括12例次皮膚癌、1例次移植后淋巴組織增生性疾病、1例次乳腺癌和1例次甲狀腺癌。
貧血：24例(80%)受試者報告貧血。在報告的90例不良反應(yīng)中，1例反應(yīng)危及生命(Hgb < 6.5 g/dL)，9例反應(yīng)為重度(6.5~8g/dL)，27例反應(yīng)為中度(8~10g/dL)。
其他一些常見的不良反應(yīng)還包括：惡心、疲勞、腹瀉、腹痛、乏力（總體能量損失）、頭痛、低鈉血癥（鈉水平低）、轉(zhuǎn)氨酶升高、上呼吸道感染、嘔吐、尿路感染、低白蛋白血癥（白蛋白水平低）、低密度脂蛋白升高、肌痛（肌肉痛）、鼻竇炎、寒戰(zhàn)、血紅蛋白降低、耳鳴、食欲減退、高血壓、肺炎、高膽固醇血癥（膽固醇升高）、抑郁、月經(jīng)不規(guī)律等。
一型糖尿病的病程與胰島β細(xì)胞數(shù)量
首先一型糖尿病的最本質(zhì)的問題在于胰島β細(xì)胞被破壞，不能分泌胰島素，在剛開始發(fā)病的時候，我們可以通過外源性胰島素控制血糖，且在經(jīng)過糖尿病教育后，可以獲得血糖的控制達(dá)標(biāo)。但是隨著病程的發(fā)展，尤其是10年以上的一型糖尿病患者，會進(jìn)入脆性血糖階段，在脆性血糖階段，即使通過教育，血糖也不能達(dá)標(biāo)，每日波動極大，且頻繁出現(xiàn)低血糖。
脆性血糖的診斷標(biāo)準(zhǔn)包括以下5個方面：
空腹血糖日差變動>5.55 mmol/L
每日間尿糖排出率波動范圍>30 g
不能預(yù)期的低血糖發(fā)作
頻繁出現(xiàn)尿酮體陽性日內(nèi)血糖波動>11.1 mmol/L（除外蘇木杰效應(yīng)和黎明現(xiàn)象等原因）
脆性血糖最核心的標(biāo)準(zhǔn)就是日間血糖波動大于11.1且頻繁出現(xiàn)低血糖，這才是“脆”的內(nèi)核。嚴(yán)重的脆性低血糖會伴隨著癲癇發(fā)作甚至無征兆低血糖昏迷，嚴(yán)重者危及生命。
經(jīng)過上述介紹，我們會發(fā)現(xiàn)現(xiàn)階段的細(xì)胞療法有它的局限性，例如有效時間有限（均值3~5年），有一些比較嚴(yán)重的免疫抑制不良反應(yīng)，包括感染與腫瘤。那么細(xì)胞治療不是一型糖尿病的首選治療，它一定是發(fā)展到脆性血糖階段后平衡利弊的結(jié)果，即低血糖嚴(yán)重影響了我的生活，甚至危及了我的生命，那么我可以接受一定概率的感染和腫瘤的風(fēng)險去接受細(xì)胞治療改善我的生活。
還有一個問題本文也沒有呈現(xiàn)，也就是細(xì)胞療法的價格問題，在臨床治療的選擇中，成本考量也非常的重要。
Lantidra細(xì)胞療法其實是一個良好的開端，它拯救了深陷在低血糖痛苦中的脆性糖友，所以我們依舊對未來的細(xì)胞療法充滿期待，也許是封裝技術(shù)，也許是基因編輯，可以帶領(lǐng)我們走向更好的治愈之路